Většina antibiotik dostupných na dnešním trhu pochází z 80. let, tzv. zlatého věku antibiotické terapie. V současnosti zažíváme obrovský nepoměr mezi poptávkou po nových lécích a jejich nabídkou. Mezitím podle WHO právě začala postantibiotická éra. Mluvíme s prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz.
- Každý rok způsobí infekce bakteriemi rezistentními na antibiotika cca. 700 tisíc. celosvětová úmrtí
- „Nesprávné a nadměrné užívání antibiotik znamenalo, že procento rezistentních kmenů postupně narůstalo a od konce minulého století nabylo lavinového charakteru“ – říká prof. Waleria Hryniewicz
- Švédští vědci zabývající se bakteriemi velkého významu v lidských infekcích, jako jsou Pseudomonas aeruginosa a Salmonella enterica, nedávno objevili takzvaný gen gar, který určuje odolnost vůči jednomu z nejnovějších antibiotik – plasomycinu.
- Podle prof. Hryniewicz v Polsku je nejzávažnějším problémem v oblasti infekční medicíny Karbapenemáza typu NewDelhi (NDM), stejně jako KPC a OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Vypadá to, že závodíme s bakteriemi. Jednak zavádíme novou generaci antibiotik se stále širším spektrem účinku, jednak se vůči nim stává rezistentních stále více mikroorganismů…
Prof. Waleria Hryniewicz: Bohužel tento závod vyhrávají bakterie, což by pro medicínu mohlo znamenat začátek postantibiotické éry. Tento termín byl poprvé použit ve „Zprávě o antibiotické rezistenci“, kterou vydala WHO v roce 2014. Dokument zdůrazňuje, že nyní mohou být i mírné infekce smrtelné a není to apokalyptická fantazie, ale skutečný obraz.
Jen v Evropské unii bylo v roce 2015 zaměstnáno 33. úmrtí v důsledku infekcí multirezistentními mikroorganismy, pro které nebyla dostupná účinná léčba. V Polsku se počet takových případů odhaduje na přibližně 2200. Americké centrum pro prevenci a kontrolu infekcí (CDC) v Atlantě však nedávno oznámilo, že v USA kvůli podobným infekcím každých 15 minut. pacient zemře. Podle odhadů autorů zprávy zpracované týmem významného britského ekonoma J. O'Neilla způsobí každý rok ve světě infekce rezistentní na antibiotika cca. 700 tisíc. úmrtí.
- Čtěte také: Antibiotika přestávají účinkovat. Brzy nebudou léky na superbugy?
Jak vědci vysvětlují krizi antibiotik?
Bohatství této skupiny drog snižovalo naši ostražitost. Ve většině případů byly rezistentní kmeny izolovány zavedením nového antibiotika, ale tento jev byl zpočátku marginální. Ale znamenalo to, že mikrobi věděli, jak se bránit. V důsledku nesprávného a nadměrného užívání antibiotik se postupně zvyšovalo procento rezistentních kmenů, které od konce minulého století nabyly lavinovitého charakteru.. Mezitím se nová antibiotika zaváděla sporadicky, takže došlo k obrovskému nepoměru mezi poptávkou, tedy poptávkou po nových lécích, a jejich nabídkou. Pokud nebudou okamžitě přijata příslušná opatření, do 2050 let by se celosvětová úmrtnost na antibiotika mohla zvýšit až na 10 milionů ročně.
Proč je nadměrné užívání antibiotik škodlivé?
Touto otázkou se musíme zabývat minimálně ve třech aspektech. První přímo souvisí s působením antibiotika na člověka. Pamatujte, že jakýkoli lék může způsobit vedlejší účinky. Mohou být mírné, např. nevolnost, cítit se hůř, ale mohou způsobit i život ohrožující reakce, jako je anafylaktický šok, akutní poškození jater nebo srdeční problémy.
Antibiotikum navíc narušuje naši přirozenou bakteriální flóru, která tím, že hlídá biologickou rovnováhu, zabraňuje nadměrnému množení škodlivých mikroorganismů (např. Clostridioides difficile, plísně), včetně těch odolných vůči antibiotikům.
Třetím negativním efektem užívání antibiotik je vytvoření rezistence mezi naší takzvanou normální přátelskou flórou, která ji může předat bakteriím schopným způsobit těžké infekce. Víme, že pneumokoková rezistence vůči penicilinu – důležitému původci lidských infekcí – pochází z ústního streptokoka, který je běžný pro každého z nás, aniž by nám škodil. Na druhé straně infekce rezistentním pneumokokovým onemocněním představuje závažný terapeutický a epidemiologický problém. Existuje mnoho příkladů mezidruhového přenosu genů rezistence a čím více antibiotik používáme, tím je tento proces efektivnější.
- Přečtěte si také: Běžně užívaná antibiotika mohou způsobit srdeční problémy
Jak si bakterie vyvinou rezistenci na běžně používaná antibiotika a jak velkou hrozbu to pro nás představuje?
Mechanismy antibiotické rezistence v přírodě existují po staletí, ještě před jejich objevem pro medicínu. Mikroorganismy, které produkují antibiotika, se musí bránit jejich účinkům a aby nezemřely na svůj vlastní produkt, mají geny odolnosti. Navíc jsou schopni využít existující fyziologické mechanismy k boji s antibiotiky: k vytvoření nových struktur, které umožňují přežití, a také k zahájení alternativních biochemických cest, pokud je lék přirozeně blokován.
Aktivují různé obranné strategie, např. vypumpují antibiotikum, zabrání jeho vstupu do buňky nebo jej deaktivují různými modifikujícími nebo hydrolyzujícími enzymy. Vynikajícím příkladem jsou velmi rozšířené beta-laktamázy hydrolyzující nejdůležitější skupiny antibiotik, jako jsou peniciliny, cefalosporiny nebo karbapenemy.
Bylo prokázáno, že rychlost vzniku a šíření rezistentních bakterií závisí na úrovni a způsobu spotřeby antibiotik. V zemích s restriktivní antibiotickou politikou je rezistence udržována na nízké úrovni. Do této skupiny patří například skandinávské země.
Co znamená pojem „superbug“?
Bakterie jsou multiantibioticky rezistentní, tj. nejsou citlivé na léky první a dokonce ani druhé linie, tedy ty nejúčinnější a nejbezpečnější, často odolné vůči všem dostupným lékům. Tento termín byl původně aplikován na meticilin a vankomycin necitlivé multibioticky odolné kmeny stafylokoka aureus. V současné době se používá k popisu kmenů různých druhů, které vykazují multiantibiotickou rezistenci.
A poplašné patogeny?
Alarmové patogeny jsou superbakterie a jejich počet neustále roste. Jejich detekce u pacienta by měla vyvolat poplach a zavést zvláště omezující opatření, která zabrání jejich dalšímu šíření. Varování před patogeny představuje dnes jednu z největších lékařských výzevTo je způsobeno jak významnými omezeními terapeutických možností, tak zvýšenými epidemickými charakteristikami.
Spolehlivá mikrobiologická diagnostika, správně fungující týmy pro kontrolu infekcí a epidemiologické služby hrají obrovskou roli v omezení šíření těchto kmenů. Před třemi lety WHO na základě analýzy antibiotické rezistence v členských státech rozdělila multirezistentní bakteriální druhy do tří skupin v závislosti na naléhavosti zavedení nových účinných antibiotik.
Mezi kriticky důležitou skupinu patří střevní tyčinky, jako jsou Klebsiella pneumoniae a Escherichia coli a Acinetobacter baumannii a Pseudomonas aeruginosa, které jsou stále odolnější vůči lékům poslední instance. Existuje také mycobacterium tuberculosis rezistentní na rifampicin. Další dvě skupiny zahrnovaly mimo jiné multirezistentní stafylokoky, Helicobacter pylori, gonokoky a také Salmonella spp. a pneumokoky.
Informace, které bakterie odpovědné za infekce mimo nemocnici jsou na tomto seznamu. Široká antibiotická rezistence mezi těmito patogeny může znamenat, že infikovaní pacienti by měli být odesláni k hospitalizaci. I ve zdravotnických zařízeních je však výběr účinné terapie omezený. Američané zařadili gonokoky do první skupiny nejen kvůli jejich multirezistenci, ale také kvůli extrémně účinné cestě šíření. Takže budeme kapavku v nemocnici léčit brzy?
- Čtěte také: Závažné pohlavně přenosné choroby
Švédští vědci objevili v Indii bakterie, které obsahují gen rezistence na antibiotika, takzvaný gen gar. Co to je a jak můžeme tyto znalosti využít?
Detekce nového genu gar je spojena s rozvojem tzv. environmentální metagenomiky, tedy studiem veškeré DNA získané z přirozeného prostředí, což nám umožňuje identifikovat i mikroorganismy, které nemůžeme laboratorně vypěstovat. Objev genu gar je velmi znepokojivý, protože určuje rezistenci na jedno z nejnovějších antibiotik – plazomycin – registrovaná v loňském roce.
Vkládaly se do něj velké naděje, protože byl vysoce účinný proti bakteriálním kmenům odolným vůči starším lékům z této skupiny (gentamicin a amikacin). Další špatnou zprávou je, že tento gen se nachází na mobilním genetickém elementu zvaném integron a může se horizontálně, a tedy velmi efektivně šířit mezi různými bakteriálními druhy i v přítomnosti plazmomycinu.
Gen gar byl izolován z bakterií velmi důležitých pro lidské infekce, jako je Pseudomonas aeruginosa a Salmonella enterica. Výzkum v Indii se týkal materiálu shromážděného ze dna řeky, do které byly vypouštěny odpadní vody. Ukázaly rozsáhlé šíření genů rezistence v prostředí prostřednictvím nezodpovědných lidských aktivit. Řada zemí proto již zvažuje dezinfekci odpadních vod před jejich vypuštěním do životního prostředí. Švédští vědci také zdůrazňují důležitost detekce genů rezistence v prostředí v počáteční fázi zavedení jakéhokoli nového antibiotika a ještě předtím, než je získají mikroorganismy.
- Čtěte více: Vědci z univerzity v Göteborgu si všimli, že se rozšířil dříve neznámý gen pro rezistenci na antibiotika
Zdá se, že – stejně jako v případě virů – bychom si měli dávat pozor na prolomení ekologických bariér a mezikontinentální turistiku.
Nejen cestovní ruch, ale i různé přírodní katastrofy jako zemětřesení, tsunami a války. Pokud jde o prolomení ekologické bariéry bakteriemi, dobrým příkladem je rychlý nárůst výskytu Acinetobacter baumannii v našem klimatickém pásmu.
Souvisí to s první válkou v Zálivu, odkud byl do Evropy a USA přivezen s největší pravděpodobností vracejícími se vojáky. Našel tam výborné životní podmínky, zejména v kontextu globálního oteplování. Je to environmentální mikroorganismus, a proto je vybaven mnoha různými mechanismy, které mu umožňují přežít a množit se. Jedná se například o odolnost vůči antibiotikům, vůči solím včetně těžkých kovů a přežití v podmínkách vysoké vlhkosti. Acinetobacter baumannii je dnes jedním z nejzávažnějších problémů nozokomiálních infekcí ve světě.
Pozornost bych však chtěl věnovat především epidemii, či spíše pandemii, která často uniká naší pozornosti. Jde o šíření multirezistentních bakteriálních kmenů i o horizontální šíření determinant rezistence (genů). Rezistence vzniká mutacemi v chromozomální DNA, ale také se získává díky horizontálnímu přenosu genů rezistence, např. na transpozonech a konjugačních plasmidech, a získání rezistence v důsledku genetické transformace. Je zvláště účinný v prostředích, kde jsou antibiotika široce používána a zneužívána.
Pokud jde o přínos turistiky a dlouhých cest k šíření rezistence, nejpozoruhodnější je šíření kmenů střevních tyčinek produkujících karbapenemázy schopné hydrolyzovat všechna beta-laktamová antibiotika, včetně karbapenemů, což je skupina léků zvláště důležitých v léčbě těžkých infekce.
V Polsku je nejčastější karbapenemáza typu NewDelhi (NDM), dále KPC a OXA-48. Pravděpodobně k nám byly přivezeny z Indie, USA, respektive severní Afriky. Tyto kmeny mají také geny pro rezistenci na řadu dalších antibiotik, které výrazně omezují terapeutické možnosti a řadí je mezi alarmující patogeny. Toto je jistě nejzávažnější problém v oblasti infekční medicíny v Polsku a počet případů infekcí a přenašečů potvrzených Národním referenčním centrem pro antimikrobiální citlivost již přesáhl 10.
- Čtěte více: V Polsku je lavina lidí nakažených smrtící bakterií New Delhi. Většina antibiotik na ni nezabírá
Podle lékařské literatury se více než polovina pacientů nezachrání při krevních infekcích způsobených střevními bacily produkujícími karbapenemázy. Přestože byla zavedena nová antibiotika aktivní proti kmenům produkujícím karbapenemázu, stále nemáme žádné antibiotikum účinné v léčbě NDM.
Bylo publikováno několik studií, které to ukazují náš trávicí trakt je během mezikontinentálních cest snadno kolonizován místními mikroorganismy. Pokud se tam rezistentní bakterie běžně vyskytují, dovážíme je tam, kde žijeme, a zůstávají u nás několik týdnů. Navíc, když užíváme antibiotika, která jsou vůči nim odolná, zvyšuje se riziko jejich šíření.
Mnoho genů rezistence identifikovaných v bakteriích odpovědných za lidské infekce pochází z environmentálních a zoonotických mikroorganismů. Nově tak byla popsána pandemie plazmidu nesoucího gen rezistence na kolistin (mcr-1), který se během jednoho roku rozšířil u kmenů Enterobacterales na pěti kontinentech. Původně byl izolován z prasat v Číně, poté v drůbeži a potravinářských výrobcích.
V poslední době se hodně mluví o halicinu, antibiotiku vynalezeném umělou inteligencí. Nahrazují počítače efektivně lidi při vývoji nových léků?
Hledání léků s očekávanými vlastnostmi pomocí umělé inteligence se zdá nejen zajímavé, ale také velmi žádoucí. Možná by vám to dalo šanci získat ideální léky? Antibiotika, kterým žádný mikroorganismus neodolá? Pomocí vytvořených počítačových modelů je možné v krátké době otestovat miliony chemických sloučenin a vybrat ty nejperspektivnější z hlediska antibakteriální aktivity.
Jen takový "objevený" novým antibiotikem je halicin, který za svůj název vděčí počítači HAL 9000 z filmu „2001: Vesmírná odysea“. Studie jeho in vitro aktivity proti multirezistentnímu kmeni Acinetobacter baumannii jsou optimistické, ale nepůsobí proti Pseudomonas aeruginosa – dalšímu důležitému nemocničnímu patogenu. Sledujeme stále více návrhů potenciálních léků získaných výše uvedenou metodou, což umožňuje zkrátit první fázi jejich vývoje. Bohužel stále existují studie na zvířatech a lidech, které mají určit bezpečnost a účinnost nových léků v reálných podmínkách infekce.
- Čtěte také: Je snadné chytit nemoc... v nemocnici. Čím se můžete nakazit?
Svěříme tedy v budoucnu úkol vytvořit nová antibiotika správně naprogramovaným počítačům?
To se již částečně děje. Máme obrovské knihovny různých sloučenin se známými vlastnostmi a mechanismy účinku. Víme, jaké koncentrace v závislosti na dávce dosahují ve tkáních. Známe jejich chemické, fyzikální a biologické vlastnosti, včetně toxicity. V případě antimikrobiálních léků se musíme snažit důkladně porozumět biologickým charakteristikám mikroorganismu, pro který chceme vyvinout účinný lék. Potřebujeme znát mechanismus vzniku lézí a faktory virulence.
Pokud je například za vaše příznaky zodpovědný toxin, lék by měl jeho produkci potlačit. U bakterií rezistentních na multiantibiotika je nutné se seznámit s mechanismy rezistence, a pokud jsou výsledkem produkce enzymu, který antibiotikum hydrolyzuje, hledáme jeho inhibitory. Když změna receptoru vytvoří mechanismus rezistence, musíme najít takový, který k němu bude mít afinitu.
Možná bychom také měli vyvinout technologie pro návrh antibiotik „šitých na míru“, přizpůsobených potřebám konkrétních lidí nebo konkrétních kmenů bakterií?
Bylo by to skvělé, ale … v tuto chvíli, v první fázi léčby infekce, většinou neznáme etiologický faktor (způsobující onemocnění), proto zahajujeme terapii lékem se širokým spektrem účinku. Jeden bakteriální druh je obvykle zodpovědný za mnoho onemocnění vyskytujících se v různých tkáních různých systémů. Vezměme si jako příklad zlatého stafylokoka, který způsobuje mimo jiné kožní infekce, zápaly plic, sepsi. Ale pyogenní streptokok a Escherichia coli jsou také zodpovědné za stejné infekce.
Teprve po obdržení výsledku kultivace z mikrobiologické laboratoře, která prozradí nejen, který mikroorganismus infekci způsobil, ale i to, jak vypadá jeho léková citlivost, umožňuje vybrat antibiotikum „ušité“ na míru. Všimněte si také toho infekce způsobená stejným patogenem jinde v našem těle může vyžadovat jiný lékprotože účinnost terapie závisí na její koncentraci v místě infekce a samozřejmě na citlivosti etiologického faktoru. Naléhavě potřebujeme nová antibiotika, a to jak širokospektrá, kdy je neznámý etiologický faktor (empirická terapie), tak úzká, kdy již máme výsledek mikrobiologického vyšetření (cílená terapie).
A co výzkum personalizovaných probiotik, která dostatečně ochrání náš mikrobiom?
Zatím jsme nebyli schopni sestrojit probiotika s požadovanými vlastnostmi, stále víme příliš málo o našem mikrobiomu a jeho obrazu ve zdraví a nemoci. Je nesmírně rozmanitá, komplikovaná a metody klasického šlechtění nám neumožňují plně ji pochopit. Doufám, že stále častěji prováděné metagenomické studie gastrointestinálního traktu přinesou důležité informace, které umožní cílené nápravné zásahy v rámci mikrobiomu.
Možná také potřebujete přemýšlet o dalších možnostech léčby bakteriálních infekcí, které eliminují antibiotika?
Musíme mít na paměti, že moderní definice antibiotika se liší od té původní, tedy pouze produktem mikrobiálního metabolismu. Aby to bylo jednodušší, Za antibiotika v současnosti považujeme všechna antibakteriální léčiva, včetně syntetických, jako je linezolid nebo fluorochinolony. Pátráme po antibakteriálních vlastnostech léků používaných u jiných onemocnění. Nabízí se však otázka: měli byste se jejich poskytování v původních indikacích vzdát? Pokud ne, pravděpodobně proti nim rychle vybudujeme odpor.
Proběhlo mnoho diskusí a výzkumných studií týkajících se odlišného přístupu k boji proti infekcím než dříve. Samozřejmě nejúčinnějším způsobem je vývoj vakcín. U tak velkého množství mikrobů to však není možné z důvodu omezení našich znalostí patogenních mechanismů a také z technických a nákladově efektivních důvodů. Usilujeme o snížení jejich patogenity, např. omezením produkce toxinů a enzymů důležitých v patogenezi infekce nebo jejich zbavením možnosti tkáňové kolonizace, což je obvykle první stadium infekce. Chceme, aby s námi pokojně koexistovali.
____________________
Dr hab. med. Waleria Hryniewicz je specialistou v oboru lékařské mikrobiologie. Vedla oddělení epidemiologie a klinické mikrobiologie Národního lékového ústavu. Je předsedkyní Národního programu antibiotické ochrany, do roku 2018 byla národní konzultantkou v oblasti lékařské mikrobiologie.
Redakční rada doporučuje:
- Lidstvo si pandemii koronaviru vysloužilo samo – rozhovor s prof. Waleria Hryniewicz
- Rakovina v každé rodině. Rozhovor s prof. Szczylik
- Muž u lékaře. Rozhovor s Dr. Ewou Kempisty-Jeznach, MUDr